脳の「遺伝子スイッチ」でうつ病を解明、ＡＩを駆使して革新的発見脳の「遺伝子スイッチ」でうつ病を解明、ＡＩを駆使して革新的発見

うつ病に関わる特定の細胞種と遺伝子変異を特定した注目研究が、Nature誌に掲載され、ＭＤＤ（大うつ病性障害）のリスクを高めてしまう２つのスイッチについて記載がありましたのでご紹介します。
その論文がこちらです。

ＭＤＤ（大うつ病性障害）のリスクに影響を与えるもの

ＭＤＤ（大うつ病性障害）は、２週間以上続く強い抑うつ気分、興味・喜びの減退、睡眠障害、食欲減退、疲労感、意欲低下などを特徴とする代表的な気分障害です。

この研究では、AIなども駆使して、配列に基づく予測などを行い、遺伝子のわずかな違いである変異が、特定の細胞での「スイッチの入りやすさ」を邪魔していることが、MDD（大うつ病性障害）の原因であることを突き止めています。
今までの研究では、脳のどの部分がうつ病に関わっているのか、ぼんやりとしか分かっていませんでした。しかし、ＡＩ技術の進歩により、AI解析によって、「どの遺伝子の変異が、どの細胞で、どのような致命的エラーを起こすか」がピンポイントで特定できるようになったのです。

うまく押せなくなっているスイッチは２つほどわかってきました。

１つは脳がストレスを受けたときに頑張るためのスイッチで、このスイッチがうまく機能しないために脳のネットワークで通信エラーが起こってしまうのです。
そのスイッチがある場所は、脳内の深層興奮性ニューロンで、遺伝子のわずかな書き換え（変異）のせいで、スイッチの鍵となるストレスに反応するＮＲ４Ａ２という特定の蛋白質が結合できず、スイッチがオンにならなくなってしまうのです。
すると、神経同士のつながりであるシナプスがスムーズに働かなくなってしまいます。

もう１つは、 脳のパトロール隊である免疫細胞が、脳を健康に保つためのスイッチを押せなくなりまず。具体的には、脳の環境を整えたり掃除したりする免疫細胞である灰白質ミクログリアにあるスイッチが変形してしまい、うまくスイッチが押せなくなってしまうため、うまく免疫バランスをコントロールすることができなくなってしまい、脳のゴミがたまってしまったり、炎症が起こりやすくなってしまいます。

こうして、「脳のネットワークの通信エラー」と「脳の環境悪化」が同時に起こることで、ＭＤＤ（大うつ病性障害）のリスクが大きく高まってしまうのです。
言い方を変えると「遺伝子の小さなバグ」が「スイッチの故障」を引き起こし、脳のネットワークと環境をダブルで障害して、うつ病のリスクを高めてしまうのです。

リスクに影響を与えるものメカニズム

もう少し詳しくみていきましょう。
今回の研究では、『遺伝的バリアント』と生まれつきの設計図のミス（バグ）で、スイッチという『部品の形』そのものが歪んでいて、最初から押しにくくなっているものについて研究されています。
遺伝子配列のわずかな違い（SNP）が、特定の細胞でクロマチンがオープンになるかどうか、つまりどのくらいスイッチがＯＮしやすいかという数値に直接影響を与えているのですが、『単一核クロマチンアクセシビリティ解析』を行うことで、この先天的に問題がある部分を特定できるのです。

一方、後天的なものとして、『エピジェネティクス』が知られています。
私たちの設計図である遺伝子には、個人ごとにわずかな「違い（バグ）」があります。
ＤＮＡの配列に傷があったり変化（突然変異）がなくても、環境の変化・食事や運動や睡眠といった生活習慣などの変化により、ＤＮＡメチル化やヒストン修飾といった化学的な付着物が遺伝子につくことで、構造が変わり（バグ）、読み込むかどうかのスイッチのＯＮ・ＯＦＦが変化します。
このバグによるスイッチのＯＮ・ＯＦＦの変化によって、読み込むかどうかが変わるしくみは『エピジェネティクス』と呼ばれたりします。

研究で行われたこと

専門用語を使うと、ＭＤＤ（大うつ病性障害）の患者の強力を得て、『単一核クロマチンアクセシビリティ解析』を行うことで、複雑な遺伝子の仕組みに対して、ＡＩを使って「情報の読み取りやすさ（アクセシビリティ）」という視点で整理しています。

私たちの設計図であるDNAは、普段は「ヒストン」というタンパク質に巻き付いてコンパクトに収納されています。この構造体全体が「クロマチン」と呼ばれていますが、核内におけるＤＮＡの折り畳み具合で、ヘテロクロマチンとユークロマチンがあります。

ヘテロクロマチンは、ヌクレオソーム（DNAの束）がギュッと詰まったクローズドクロマチンの状態で、外から酵素やタンパク質が入り込めないため、遺伝子のスイッチは「ＯＦＦ」になります。

ユークロマチンは、ヌクレオソームが緩んでいるオープンクロマチンの状態で、ＲＮＡポリメラーゼなどがアクセスできるため、「アクセスビリティ」があり遺伝子のスイッチは「ＯＮ」になります。

「単一核クロマチンアクセシビリティ解析」では、組織の中に混ざっている「多種多様な細胞」を、細胞ひとつひとつのレベルで「どこがオープン（活動中）しているか」を調べていく技術になっています。

まずは、採取した脳の組織から、核だけをバラバラに取り出します。（単一核の分離）
次にオープンな領域にだけ入り込んで、DNAを細かく切断しつつ「タグ」を付ける「Tn5」という特殊な酵素をいれます。（ATAC-seq反応）
どの細胞のデータかわからなくならないよう、核ひとつひとつに異なる目印をつけます。（バーコーディング）
シーケンサーで読み取ると、細胞A、B、C…と、それぞれの細胞でどの遺伝子が使われようとしているかの「マップ」が完成します。（解析）

こうした解析によって、どの細胞が、今まさにどの遺伝子を使おうと準備しているのかといったことを調べていくことができます。

病気になるいろいろな要因があり、一つは遺伝といういわば設計図（ハードウェア）によるものですが、「エピジェネティクス」の研究が進み、その後の生活習慣（ソフトウェア）も大きく病気になるリスクに関して寄与しているということがわかってきています。

だからこそ、遺伝子の使われ方、スイッチのＯＮ・ＯＦＦに関連した研究がますます重要になってきます。