マンジャロ、一般名チルゼパチドを痩せる目的、美容・ダイエットで美容外科などの医療機関で処方してもらうケースがあるようです。
マンジャロは、最も重要な前提は、これが日本国内では「2型糖尿病の治療薬」であり、ダイエット目的での使用は公的保険が利かない自由診療つまり適応外使用になるという点です。
まず一番最初に重要な点は、マンジャロは非常に高い減量効果が注目されていますが、適用外使用であり、また副作用などのリスクも伴いますので、しっかりと信頼のある美容外科などで処方してもらい、患者さんのための薬の情報などの情報をしっかりと入手して理解した上で使用するようにしましょう。
＜参考＞
マンジャロのダイエット目的の処方と知っておくべき知識
それでは、マンジャロの作用メカニズムについて説明していきます。
まず、マンジャロの作用を理解するために、体内で作られるインクレチンというホルモンが非常に重要な役割を果たしています。
インクレチンは、食事を摂ったときに、小腸などの消化管から血液中に分泌され、膵臓を刺激してインスリンの分泌を促すホルモンの総称を指します。
インクレチンの主な役割は、食事をして血糖値が高くなったときだけ、膵臓のβ細胞に働きかけ、インスリンを出して血糖値を下げなさいという命令を出すようにすることです。
このインクレチンには、食事を摂ると、小腸上部のＫ細胞から分泌されるGIPと、また、小腸下部のＬ細胞から分泌されるGLP-1があります。
分泌されたGIPとGLP-1は、それぞれ専用の受容体に結合し、血糖調節や食欲調節などの働きを発揮します。
GIPは、グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチドのことで、脂肪や炭水化物など食事が胃を通過して小腸の上部にくるとすぐに分泌され、インスリン分泌を促すのはもちろん、脂肪細胞にエネルギーを蓄える働きもあります。
GLP-1は、グルカゴン様ペプチド-1のことで、食事が小腸の奥に進むと主に小腸の下部、回腸や大腸にあるL細胞から分泌され、インスリン分泌を促すほか、血糖値を上げるホルモンであるグルカゴンの分泌を抑えたり、脳に働いて満腹感を与えたり、胃の動きをゆっくりにして糖の吸収を穏やかにしたりする働きがあります。
それでは、マンジャロはなぜGIP受容体とGLP-1受容体の両方に作用できるのでしょうか。
その理由は分子構造にあります。
これは、上段が天然のGIP、中段がマンジャロ、下段が天然のGLP-1のアミノ酸配列を示した図ですが、マンジャロの分子をみると、緑色で示した部分はGIPと似た構造の部分で、紫色で示した部分はGLP-1と似た構造の部分です。
つまり、マンジャロはGIPとGLP-1の両方に似た特徴を持つよう設計された薬ということなのです。
言い換えれば、マンジャロは、GIPの性質とGLP-1の性質をあわせ持つハイブリッド構造の分子といえるのでしょう。
マンジャロは、このような構造的な類似性によって、GIP受容体にもGLP-1受容体にも結合することができます。
通常であれば、GIPはGIP受容体にしか結合できず、GLP-1はGLP-1受容体にしか結合できません。
しかしマンジャロは両者に似た構造を持つため、2種類の受容体を同時に活性化できるというわけで、マンジャロは１つの薬で体内で本来働いている２つのインクレチンの作用を同時に再現できる薬になっているのです。
鍵と鍵穴に例えると、GIP受容体用の鍵とGLP-1受容体用の鍵の特徴を1本の鍵にまとめたものがマンジャロです。そのため、2種類の鍵穴を開けることができるデュアルアゴニストというわけなのです。
だから、マンジャロはこれらのホルモンの働きを模倣することで、血糖改善と体重減少の両方を実現することができるのです。
まずは、マンジャロの膵臓のβ細胞における作用、インスリン分泌促進作用のメカニズムを見ていきましょう。
膵臓ランゲルハンス島のβ細胞の細胞膜には、GLUT2トランスポーターと呼ばれる糖輸送体が存在しています。
このGLUT2は、血液中と細胞内のグルコース濃度差に応じてグルコースを細胞内へ取り込むセンサーのような役割を担っています。
食後に血糖値が上昇してきて、血糖値が高くなるほど、より多くのグルコースがβ細胞内へ流入してきます。
β細胞内に取り込まれたグルコースは解糖系やミトコンドリアで代謝され、大量のATPが産生されます。
その結果、細胞内のATP／ADP比が上昇します。
ATP/ADP比が上昇することでATP感受性Kチャネルが閉鎖し、カリウムイオンの流出が減少します。すると細胞膜が脱分極し、電位依存性カルシウムチャネルが開きます。
開いたカルシウムチャネルからカルシウムイオンが細胞内へ流入すると、インスリン顆粒の開口放出が促進され、インスリンが分泌されます。
ここまでは、血糖依存性インスリン分泌の仕組みです。
さらにマンジャロがGIP受容体およびGLP-1受容体に結合すると、受容体に連結しているGsタンパク質が活性化します。
活性かされたGsタンパク質はアデニルシクラーゼを刺激し、細胞内のcAMPを増加させます。
cAMPは、カルシウムシグナルを増強するとともに、インスリン顆粒の放出効率を高めます。
その結果、すでに高血糖によって始まっているインスリン分泌がさらに強化されます。
つまりマンジャロは、自ら無理やりインスリンを分泌させるのではなく、高血糖時にのみインスリン分泌を増強するため、低血糖を起こしにくいという特徴を持っています。」
次に中枢神経系への作用です。
マンジャロは脳内に存在するGIP受容体およびGLP-1受容体に結合します。
これらの受容体はGsタンパク質共役受容体で、マンジャロが受容体に結合すると、受容体の構造が変化し、細胞内のGsタンパク質が活性化されて、ここから食欲を調節する神経細胞へのシグナル伝達が始まります。
活性化されたGsタンパク質はアデニルシクラーゼを刺激し、アデニルシクラーゼはATPからcAMPを産生します。
cAMPはセカンドメッセンジャーと呼ばれ、受容体が受け取った情報を細胞内部へ伝える役割を担っていて、増加したcAMPはシグナル伝達経路を活性化し、神経細胞の活動パターンを変化させます。
cAMPは、受容体で受け取った『満腹のシグナル』を神経回路へ伝える増幅装置のような役割を果たしているのです。
そしてこのシグナルは視床下部の食欲調節中枢へ伝達されます。
視床下部には食欲を抑えるPOMCニューロンと、食欲を高めるAgRP/NPYニューロンという2種類の重要な神経があります。
マンジャロによってcAMPシグナルが活性化されると、『もう十分食べた』という満腹シグナルを発信する神経であるPOMCニューロンが活性化されます。
一方で『もっと食べたい』という空腹シグナルを発信する神経である AgRP/NPYニューロンは抑制されます。
したがって、マンジャロは、食欲抑制のアクセルを踏みながら、食欲増進のアクセルを緩めるという二重の作用によって食欲を低下させます。
しかし私たちが食べる理由は空腹だけではありません。
甘いものを見たり、好きな食べ物を目にしたりすると、『食べたい』という欲求が生じます。
この欲求に深く関わるのが、側坐核と腹側被蓋野を中心とした脳の報酬系回路です。
通常、好物を見たり食べたりするとドーパミンが放出され、快感や満足感が生じます。
これに対し、マンジャロはGLP-1受容体を介してこの報酬系回路の過剰な興奮を抑制します。
その結果、お腹は空いていないのに食べたい、甘いものが無性に欲しいといった報酬依存型の食欲が弱くなります。
マンジャロにより、自然に間食しなくなった、食べ物のことを考える時間が減ったと感じるのは、こうした作用が関与していると考えられています。
マンジャロは視床下部だけでなく、脳幹にも作用します。
特に孤束核、NTSと迷走神経背側運動核、DMVが重要な役割を担っています。
GLP-1受容体が刺激されると、これらの神経核が活性化され、迷走神経を介した胃腸へのシグナル伝達が変化します。
その結果、胃の運動が抑制され、胃内容物が十二指腸へ送られる速度が遅くなる胃排出遅延が起こります。
食べ物が胃内に長く留まるため、満腹感が持続しやすくなります。
また糖質の吸収速度も緩やかになるため、食後血糖値の急上昇も抑えられます。
つまりマンジャロは、脳で『食べたい』という欲求を減らしながら、胃ではまだお腹がいっぱいという状態を長く維持することで、強力な食欲抑制効果を発揮するのです。
脂肪細胞にもGIP受容体が存在しています。
マンジャロが受容体に結合すると、受容体に連結しているGsタンパク質が活性化され、Gsタンパク質はアデニルシクラーゼを刺激し、細胞内のcAMP濃度が上昇します。
cAMPはセカンドメッセンジャーとして働き、プロテインキナーゼA（PKA）を活性化します。
PKAは脂肪細胞内のさまざまな代謝経路を調節する重要な酵素であり、脂質代謝やエネルギー利用に関与しています。
活性化されたプロテインキナーゼAは脂肪滴表面に存在するタンパク質や脂肪分解酵素をリン酸化し、脂肪滴に蓄えられているトリグリセリドが分解されやすい状態になり、トリグリセリドは、グリセロールと遊離脂肪酸へと脂肪分解されます。
ただし、生体内ではインスリンによる脂肪分解抑制作用も強く働くため、GIP単独で大規模な脂肪分解が起こるわけではありません。
脂肪分解によって生じた遊離脂肪酸は、エネルギー源として利用されます。
脂肪酸は細胞内へ取り込まれた後、ミトコンドリアへ輸送され、ミトコンドリアでは脂肪酸がβ酸化を受け、ATP産生に利用されます。
一部の褐色脂肪細胞やベージュ脂肪細胞では、脂肪酸がミトコンドリアで利用される際にUCP1（熱産生タンパク質）が働きます。
UCP1は通常のATP産生を減らし、そのエネルギーを熱として放出し、その結果、エネルギー消費量が増加し、熱産生が促進されます。
近年、GIP受容体作動薬やGIP/GLP-1受容体作動薬が脂肪組織のエネルギー代謝に影響を与える可能性が研究されていますが、その詳細なメカニズムについては現在も研究が進められています。
マンジャロを服用して、体重が激減したと喜んでいる人は要注意です！
それは、体にとってとても危険な状態かもしれません。
体重が急速に減少すると、骨密度の低下と骨粗鬆症リスク、月経異常・不妊、免疫力の著しい低下などを誘発します。
さらに肝臓から胆汁へのコレステロール排出が増え、胆のうの動きも悪くなるため、胆石が非常に形成されやすくなります。
1ヶ月に体重の「5%以上」の減少、体重60kgの人でいうなら、1ヶ月に3kg以上の減少がある場合は、使用を控えましょう。
なぜならば、これを超えるペースで体重が落ちている場合、減少しているものの多くは脂肪ではなく筋肉と水分と考えられるからです。
BMIが「18.5未満」への突入してきたら、使用を控えることがオススメです。
18.5未満は日本肥満学会の基準で「低体重（痩せすぎ）」に分類され、これを超える減量は極めて危険です。
医師などに相談し、適切に使用するようにしてください。
