インフルエンザウイルスの特徴と薬の作用機序

ヒトに対して病原性をもつウイルスはいくつかありますが、中でもインフルエンザウイルスは、冬から春先にかけて流行し、38℃以上の高熱とともに、おしんや頭痛、筋肉痛や関節痛、全身倦怠感が急速に出てきます。

 

 

インフルエンザウイルスA型・B型・C型

インフルエンザウイルスには、Ａ型・Ｂ型・Ｃ型の３種類があります。
Ｃ型はその構造がＡ型やＢ型と大きく異なり、発症しても軽症ですみ、ほとんど流行しないので、インフルエンザと言えばＡ型とＢ型が問題視されるのです。

 

インフルエンザのＡ型・Ｂ型・Ｃ型は、何が違うのかというと、ヌクレオカプシド蛋白などのウイルス内の蛋白質の違いになります。

 

Ａ型やＢ型のインフルエンザウイルスでは、ウイルス粒子表面から棘状に出ているスパイク蛋白と呼ばれる、ＨＡ（ヘマグルチニン）と、ＮＡ（ノイラミニダーゼ）の糖蛋白が、ウイルスの感染あるいは細胞内での増殖後のウイルスの放出に重要な働きをしています。

 

Ａ型インフルエンザウイルス

Ａ型インフルエンザでは、ＨＡ（ヘマグルチニン）は、インフルエンザウイルスが細胞にくっついて入り込む役目をする突起のようなもので、気道上皮細胞表面でシアル酸レセプターに結合します。
ＮＡ（ノイラミニダーゼ）は、ウイルスが増殖し細胞から出ていくときに切り開くハサミのような役目を持っていて、シアル酸糖鎖を切断することにより感染細胞からウイルスを遊離させ、さらに他の細胞へ感染を拡大させていきます。

 

ＨＡ（ヘマグルチニン）が１６種類、ＮＡ（ノイラミニダーゼ）が９種類存在することで、その組み合わせが亜型となって感染性が変化していきます。
この組み合わせにより、Ａ型（Ｈ５Ｎ１）やＡ型（Ｈ１Ｎ１）というように、インフルエンザの抗原型が表現されたりもします。

 

一方、Ｂ型やＣ型はＡ型ほど多様性がなく亜型による分類は行われていません。

 

Ａ型インフルエンザウイルスの遺伝子は次の８つの分節に分かれています。

 

Ａ型インフルエンザウイルスの遺伝子は次の８つの分節に分かれています。
ＨＡ（ヘマグルチニン）
ＮＡ（ノイラミニダーゼ）
ＰＡ（ＲＮＡポリメラーゼαサブユニット）
ＰＢ１（ＲＮＡポリメラーゼβ１サブユニット）
ＰＢ２（ＲＮＡポリメラーゼβ２サブユニット）
Ｍ（マトリックス蛋白）
ＮＰ（核タンパク）
ＮＳ（非構造蛋白）

 

ＭとＮＳの２つの分節からは選択的スプライシングによりそれぞれＭ１とＭ２、ＮＳ１とＮＳ２の２種類の蛋白質が、それ以外の６つの分節からは１種類の蛋白質がコードされていて、合計１０種類の蛋白質が合成されます。

 

Ｂ型インフルエンザウイルス

基本的にはＡ型インフルエンザウイルスとほぼ同じで、８つの分節に分かれています。
Ａ型インフルエンザウイルスとの違いは、ＮＡ分節からＮＡ及びＮＢという２種類の翻訳開始点が異なる遺伝子がコードされています。
ＮＢはＭ２阻害薬であるアマンタジンの阻害を受けないために、Ｂ型インフルエンザウイルスにはアマンタジンは無効となります。

 

一方、ＮＡはＡ型インフルエンザウイルスと同じであるために、ノイラミニダーゼ阻害薬は有効となります。
また、Ｍ１とＭ２という翻訳開始点が異なる２つの遺伝子がＭ分節にコードされています。

 

Ｃ型インフルエンザウイルス

Ｃ型インフルエンザウイルスには、Ａ型・Ｂ型インフルエンザウイルスとは違い、ＨＡ（ヘマグルチニン）及びＮＡ（ノイラミニダーゼ）といったスパイク蛋白がありません。
その代わりにＨＥ（ヘマグルチニンエステラーゼ）というＨＡとＮＡの両方の役割を持つ１種類のスパイク蛋白を持っています。
しかし、病原性がほとんどなく、感染して症状が出ても軽症ですむためにＡ型やＢ型に比べてそれほど問題にはなりません。

体内に入ってきたインフルエンザウイルスは、最初は感染力がありません。
インフルエンザウイルスは、細胞にくっついて入り込む役目をする表面にあるスパイク蛋白であるＨＡ（ヘマグルチニン）が、呼吸器と腸管にあるプロテアーゼという酵素によってはじめて活性化します。

 

ウイルスの吸着

活性化することによって、粘膜上皮細胞の表面にあるシアル酸レセプターと結合します。
これがウイルスの吸着です。

 

よくインフルエンザの予防には、１０～２０分おきに水を飲めば良いと言われていますが、これはインフルエンザウイルスがプロテアーゼで活性化して喉に吸着してしまう前に、胃に流しこんで胃酸により感染を成立しなくするという考え方になります。

 

ウイルスの侵入・膜融合

シアル酸レセプターに吸着したインフルエンザウイルスは、細胞の飲食作用によって急速に飲み込まれていき、ウイルスは食胞の中に取り込まれていきます。
やがて、インフルエンザウイルスの表面にあるＨＡ（ヘマグルチニン）の膜融合活性によって、ウイルスの膜とも言えるエンベロープが融合しはじめます。
抗インフルエンザ薬である『アマンタジン』は、このウイルスの膜融合の段階で重要な働きをするＡ型インフルエンザウイルスのＭ２蛋白の働きを阻害することで、膜融合を阻止してＡ型インフルエンザウイルス感染をブロックします。

 

一方、Ｂ型インフルエンザはこの『アマンタジン』によるブロックを受けないしくみになっているので、『アマンタジン』はＢ型インフルエンザには無効となっています。
最近では、このアマンタジンは抗インフルエンザ薬としては使われなくなってきています。

 

ウイルスの脱殻

膜融合し細胞内に侵入したインフルエンザウイルスは、自分のＲＮＡを放出して細胞の核に送り込み増殖を開始する準備をはじめます。
これがウイルスの脱殻と呼ばれるものです。

 

ＲＮＡの複製

さらに細胞の核内に入ったインフルエンザウイルスは、自身が持っているＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼにより、ウイルスＲＮＡのコピーを作り、ウイルスＲＮＡの複製が起こります。

 

転写、ｍＲＮＡの合成

ＲＮＡからｍＲＮＡを合成することが『転写』になります。
インフルエンザはＲＮＡの構造が非常に簡単で、ＲＮＡの頭の部分に５’キャップと呼ばれるキャップ構造がないため、増殖に必要な蛋白を翻訳して作ることができません。

 

そこでヒトの細胞の核内のｍＲＮＡのキャップ構造を認識し、キャップ依存性エンドヌクレアーゼを出してそれを切り離し、自分のＲＮＡに結合させてｍＲＮＡを合成していきます。

 

注目を浴びている抗インフルエンザ薬である『ゾフルーザ』は、この段階で働くお薬です。
『ゾフルーザ』は、キャップ依存性エンドヌクレアーゼ阻害薬として、このキャップ依存性エンドヌクレアーゼ作用をブロックすることで、ウイルスの蛋白質をつくるために必要なキャップ構造が結合できなくなり、ｍＲＮＡの合成からの蛋白合成を阻止することで、インフルエンザウイルスの増殖を防ぎます。

 

蛋白の合成

翻訳とは、ｍＲＮＡから蛋白質を合成することを言います。
新しいウイルスの部品になる蛋白質とＲＮＡが大量に合成されていきます。
合成されたＨＡ（ヘマグルチニン）とＮＡ（ノイラミニダーゼ）は膜表面に並んで、新しいウイルスの出芽に備えます。

 

新しいウイルスの出芽

作られたウイルスＲＮＡは８本ずつセットになって取り込まれて、新しいウイルスとして並んでいたＨＡ（ヘマグルチニン）とＮＡ（ノイラミニダーゼ）とともに膜表面から出芽します。
出芽した新しいウイルスのＨＡ（ヘマグルチニン）は、細胞のシアル酸レセプターにつながれた状態になっていますので、出芽しただけでは、新しいウイルスは細胞から離れることができません。

 

新しいウイルスの遊離

そこでウイルスはＮＡ（ノイラミニダーゼ）によって細胞のシアル酸レセプターを切り離して、細胞から遊離していきます。
タミフル、リレンザ、イナビルといった抗インフルエンザ薬の主流となっているお薬は、ノイラミニダーゼ阻害薬として、この細胞から新しいインフルエンザウイルスを遊離するのをノイラミニダーゼの働きをブロックすることで抑えることでウイルスの増殖を防ぎます。

インフルエンザウイルスの増殖と抗インフルエンザ薬の作用機序について、動画でわかりやすく解説します。

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

抗インフルエンザ薬	シンメトレル	タミフル	リレンザ	イナビル	ラピアクタ	ゾフルーザ
一般名	アマンタジン	オセルタミビル	ザナミビル	ラニナミビル	ペラミビル	バロキサビル
有効なウイルス	Ａ型のみ	Ａ型＆Ｂ型
効き方	ウイルスの脱殻・核融合を防ぐ	細胞内で増殖したウイルスが外に出るのを防ぐ				ウイルスの増殖自体を抑える
作用機序	Ｍ２蛋白阻害	ノイラミニダーゼ阻害				キャップ依存性エンドヌクレアーゼ阻害
剤型	細粒・錠剤	カプセル、ＤＳ	吸入	吸入	静脈注射	錠剤
副作用	中枢神経系・消化器系	消化器系（風邪症状と類似）	呼吸器系（慢性呼吸器疾患患者で気管支痙攣）	消化器系（下痢・嘔気）	消化器系	下痢・頭痛
耐性	発生しやすい	注意	発生しにくい	発生しにくい	注意	注意？
その他	パーキンソン病治療薬